Si aujourd’hui il est impossible d’imaginer quelqu’un d’autre que Rachel McAdams pour interpréter la terrible Regina George, cheffe des Plastics, le rôle était à l’origine attribué à Lindsay Lohan par le réalisateur de « Mean Girls ». Sur le tournage de « Freaky Friday », Mark Waters avait effectivement travaillé avec la jeune actrice, mais il a finalement changé d’avis en réalisant qu’il aurait du mal à la voir tenir le rôle de la méchante. Il s’est finalement tourné vers Rachel McAdams qui en revanche aurait dû jouer la gentille Cady.
Pour l’équipe de tournage, le casting s’est d’ailleurs avéré être un véritable casse-tête. Amanda Seyfried, qui était également en lice pour le rôle de Regina, a d’ailleurs révélé quelques anecdotes au Magazine Vanity Fair. Elle a notamment mentionné qu'à l'origine elle ne souhaitait pas interpréter le rôle de Karen et qu'une autre actrice bien connue était pressentie pour celui-ci.
Blake Lively : favorite pour le rôle de Karen
Amanda Seyfried a évoqué au cours de l’interview, que lorsqu'elle passait les tests pour jouer Regina, Blake Lively, elle, auditionnait pour le rôle de Karen. C’est Marci Liroff, directrice de casting du film, qui avait révélé au Cosmopolitan UK que la star de la série « Gossip Girl » était en réalité la favorite pour le rôle de Karen. Notons par ailleurs, qu’à cette époque Blake Lively n’avait pas encore jouer dans l’adaptation du roman « Quatre fille et un jean », son premier film.